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유병률 prevalence원인 aetiology태반기능부전 placental insufficiency내분비교란물질 endocrine disruptor고환이형성증후군 TDS보조생식술 ART
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4편 — 요도는 어떻게 만들어지는가
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보호자가 원인을 묻는 일은 생각보다 드물다. 묻더라도 대개는 진료가 끝나갈 무렵에 지나가듯이다 — 왜 이렇게 된 거냐고, 임신 중에 뭘 잘못한 게 있느냐고.

그 질문에 지금 무엇까지 답할 수 있는지를 정리한다. 요도하열이 정말 늘고 있는지, 그리고 원인으로 지목되어 온 것들의 근거가 어느 정도인지. 4편에서 본 요도 형성의 두 단계 — 속이 뚫리는 과정과 가장자리가 맞붙는 과정 — 이 이 편의 바탕이 된다.

정말 늘고 있는가

요도하열이 증가하고 있다는 서술은 널리 퍼져 있다. 근거를 보면 그렇게 단순하지 않다.

가장 큰 자료는 국제 선천기형 감시체계 27개 프로그램의 1980~2010년 31년치를 분석한 연구다(Yu 등, 2019). 전체 유병률은 출생 1만 명당 20.9였고, 연구 기간 동안 1.6배 증가했다(연간 1만 명당 0.25명씩, p<0.05). 61.9%의 프로그램에서 유의한 증가 추세가 관찰되었고, 1도·2도·3도 모두에서 증가가 있었다. 저자들은 이것이 "증가가 멈췄다"는 기존 보고와 배치된다고 적었다.

그런데 이 숫자를 보라

같은 연구에서 프로그램별 유병률은 1만 명당 2.1에서 39.1까지였다. 19배 차이다. 이 19배 차이를 모두 실제 생물학적 차이라고 보기는 어렵다. 차이의 상당 부분은 무엇을 요도하열로 셀 것인가, 어떻게 찾아낼 것인가에서 온다. 경미한 원위부를 포함하는지, 수술로 확인된 것만 세는지, 신생아 진찰에서 잡는지 퇴원 기록에서 잡는지.

경계가 어디인지를 가장 선명하게 보여주는 자료가 하나 있다. 독일에서 성인 남성 500명을 실제로 진찰해 요도구 위치를 조사한 연구에서 13%가 연구 정의상 요도하열에 해당했다. 그중 75%가 귀두형, 98%가 관상구형 이하였고, 관상구형으로 분류된 사람을 포함해 상당수가 자신에게 음경 기형이 있다는 사실조차 모르고 있었다.

이 숫자를 출생등록 유병률과 직접 비교할 수는 없다. 분모도 연구 목적도 다르기 때문이다. 다만 정상과 매우 경한 원위부 요도하열의 경계가 얼마나 정의에 의존하는지는 선명하게 보여준다.

이 숫자가 뜻하는 것

그러면 이들은 요도하열 환자인가. 연구 정의상으로는 그렇고, 임상적으로는 아니다. 어디까지를 정상으로 볼 것인가에 대한 합의가 없다는 뜻이다. 그리고 그 경계가 시대에 따라, 진찰하는 사람에 따라 움직인다면, 유병률의 변화 중 일부는 질환이 늘어난 것이 아니라 정상의 범위가 좁아진 것일 수 있다. 1940~1970년 로체스터 연구가 1천 명당 4라는 높은 유병률을 보고하면서 동시에 귀두·관상구형이 87%였다는 것도 같은 방향을 가리킨다.

수술로 포착하는 체계에서는 또 다른 변수가 끼어든다. 뉴욕주 자료에서 수술률은 1천 명당 0.6으로, 진단된 증례의 17% 정도만 수술받은 것으로 추정되었다. 덴마크에서는 48%였다. 영국의 한 조사에서는 네 개 센터 중 세 곳은 수술 증례의 4분의 1이 귀두형이었던 반면 한 곳은 귀두형을 전혀 수술하지 않았다. 유럽 지역 간 평균 수술 연령도 13.6개월에서 60.3개월까지 벌어졌다. 수술 기록으로 환자를 세는 체계에서는 이 모든 차이가 그대로 유병률의 차이로 나타난다.

이 의심을 직접 확인한 자료가 있다. 이탈리아 에밀리아로마냐 등록체계는 2014년에 집계 알고리즘을 바꾸어, 수술로 확인된 것만 세던 것을 퇴원 기록에서 확인된 모든 요도하열로 넓혔다. 유병률은 2010년 1.6에서 2016년 2.9로 올랐다. 그런데 2010~2013년 사이에도, 2014~2016년 사이에도 연도 간 유의한 차이는 없었고 두 기간 사이에만 유의한 차이가 있었다. 증가의 정체는 알고리즘 변경이었던 것이다.

반대 방향의 근거도 있다. 증가가 포착의 산물이라면 경미한 원위부에서만 늘어야 한다. 그런데 미국 자료에서 중증(근위부) 증례에서도 같은 방향의 추세가 관찰되었고, 스웨덴의 40년 자료에서도 원위부와 근위부 모두에서 증가 추세가 보고되었다. 앞서 인용한 국제 자료에서도 1도·2도·3도 모두에서 증가가 있었다. 연 3%까지의 증가율을 보고한 연구들도 있다.

그러므로 정직한 서술은 이렇다. 증가 보고는 일관되게 나오지만, 그중 얼마가 실제 발생의 증가이고 얼마가 포착의 증가인지는 아직 가려지지 않았다. 중증에서도 증가가 보인다는 점은 실재를 시사하고, 정상의 경계가 움직인다는 점과 집계 방식이 바뀐다는 점은 반대쪽을 시사한다. 양쪽 모두 근거가 있고, 아직 결론은 없다.

요도하열 유병률 보고의 편차를 로그 척도로 보여주는 그림 — 등록체계 최저 2.1에서 최고 39.1까지 19배 차이, 같은 축에 놓을 수 없는 독일 성인 진찰 조사, 그리고 이 숫자를 움직이는 정의·포착·집계 방식의 세 가지 요인

원인으로 지목되어 온 것들

먼저 전체 지형을 그려 두는 편이 낫다. 대부분의 증례에서 단일 원인은 특정되지 않는다. 태반-태아 환경, 유전적 소인, 환경 노출, 어머니 쪽 요인이 겹쳐 작용하고, 그 가운데 어느 하나만으로 설명되는 경우는 소수다. 그리고 이 네 영역은 결국 안드로겐 경로라는 한 지점으로 모여, 복측 요도의 닫힘이 완결되지 못하는 데로 이어진다. 그것이 이 그림의 요지다.

요도하열 원인의 다인자 모델 — 태반-태아 환경, 유전적 소인, 환경 노출, 어머니·생식 요인의 네 영역이 호르몬·안드로겐 경로라는 최종 공통 경로로 수렴해 복측 요도의 닫힘 실패에 이른다

다만 네 영역이 같은 무게를 갖는 것은 아니다. 지목된 것들 사이에 근거의 강도가 꽤 다르다. 강한 쪽부터 적되, 먼저 이들을 묶는 가설을 하나 보아야 한다.

고환이형성증후군이라는 가설

요도하열이 늘고 있다는 보고와 나란히, 잠복고환이 늘고 정액의 질이 떨어지고 고환암이 는다는 보고가 쌓였다. Skakkebaek 등은 2001년 이 넷을 하나로 묶어 고환이형성증후군(testicular dysgenesis syndrome, TDS)을 제안했다. 자궁 내에서 고환 발생이 교란되고(testicular dysgenesis), 그 결과 안드로겐 캐스케이드(androgen cascade)가 영향을 받아 이 표현형들이 함께 나타난다는 것이다.

이 가설이 유용한 이유는 원인을 하나씩 따로 묻는 대신 공통의 상류를 묻게 하기 때문이다. 요도하열의 원인을 찾는 일이 잠복고환·불임·고환암의 원인을 찾는 일과 분리되지 않는다. 다만 가설은 가설이며, 이 넷이 정말 하나의 원인에서 나오는지는 아직 증명되지 않았다.

고환이형성증후군이라는 제안된 통합 가설의 개념도 — 유전적 소인, 환경 노출, 태반 기능이 자궁 내 고환 발생의 교란으로 수렴하고, 안드로겐 캐스케이드의 교란을 거쳐 요도하열·잠복고환·정액의 질 저하·고환암으로 갈라져 나온다

태반기능부전 — 가장 일관된 연관

유전과 환경을 모두 훑은 체계적 고찰(van der Zanden 등, 2012)이 일관되게 연관된다고 결론한 것은 저출생체중, 임신성 고혈압, 전자간증이었다. 저자들은 이것이 태반기능부전이라는 공통 축을 가리킨다고 보았다. 태반의 사람융모성선자극호르몬(hCG) 분비가 줄면 태아 고환의 안드로겐 생산이 떨어지고, 그 결과 닫히는 지퍼가 완결되지 못한다는 설명이다.

저출생체중, 자궁내성장제한(SGA/IUGR), 임신성 고혈압과 전자간증은 여러 연구에서 반복적으로 연관되어 왔으며, 공통적으로 태반 기능부전이라는 축을 시사한다. 태반을 직접 잰 자료도 같은 방향이다 — 출생 시 태반 무게가 적으면 요도하열 위험이 약 2배, 잠복고환 위험이 약 1.5배였다는 보고가 있다. 근위부 요도하열과 잠복고환이 함께 있는 경우에 조산과 저출생체중의 경향이 더 뚜렷하다는 보고도 같은 축을 가리킨다.

인과의 방향을 조심해야 한다

저출생체중이 요도하열을 일으킨 것인지, 아니면 둘이 같은 원인을 공유하는 것인지는 다른 이야기다. 재태주수 대비 저체중일수록 위험이 높아지지만, 재태주수가 짧아도 체중이 충분하면 위험이 크게 오르지 않는다는 분석이 있다. 이는 성장 제한이 요도하열을 낳았다기보다 둘이 상위의 같은 원인에서 갈라져 나왔을 가능성을 시사한다. 태반이 제 기능을 못 하면 아이도 작고 안드로겐도 모자란다 — 하나가 다른 하나를 일으킨 것이 아니다.

환경 내분비교란물질 — 동물과 사람 사이의 간극

동물 실험의 증거는 분명하다. DBP, DEHP 같은 프탈레이트를 노출시키면 안드로겐 수용체(androgen receptor, AR) 발현과 5α-환원효소(5α-reductase) 활성이 떨어지고 요도하열이 유발된다. 기전도 상당히 밝혀져 있다.

사람에서는 이야기가 달라진다. 산전 노출과 요도하열의 연관을 모은 메타분석에서 교차비 1.34(95% CI 1.12–1.60)가 보고되었고, GRADE 평가는 중등도 확실성이었다. 유기염소계와 글리콜에테르에서 특히 연관이 있었다. 연관이 있다는 것은 맞지만, 효과 크기는 태반기능부전 쪽과 비교가 되지 않는다.

교과서의 서술은 더 단호하다. 동물에서는 살충제 노출과 안드로겐 캐스케이드 교란, 외성기 이상 사이의 직접적 연관이 확인되었으나 사람에서 이 연결을 확립하려는 시도는 성공적이지 못했다는 것이다. 다만 프랑스 남부의 환자-대조군 연구에서 임신 중 부모의 세제·살충제·화장품 노출이 유의한 위험으로 나타났고, 직업적 노출이 겹칠 때 위험이 더 높았다. 이런 물질은 어디에나 있어 하나만 떼어 연구하기가 어렵다.

2012년 체계적 고찰의 표현이 지금도 유효하다 — 외인성 내분비교란물질이 요도하열을 유발할 잠재력은 있으나, 사람의 실제 노출 수준이 그 효과를 낼 만큼 높은지는 불분명하다. 그리고 앞서 적었듯 동물 모델의 요도 형성 기전이 인체와 다르다는 점이 이 간극을 더 벌린다.

항문생식기거리라는 지표

노출을 직접 재기 어렵다면 그 결과를 재는 방법이 있다. 항문생식기거리(anogenital distance, AGD)는 항문 중심에서 음경음낭 경계까지의 거리로, 태생기 안드로겐 작용의 지표로 쓰인다. 내분비교란물질 노출이 의심되는 집단에서 AGD가 짧고, 짧은 AGD는 불임·잠복고환·요도하열과 연관되며, 요도하열의 중증도와도 비례한다. 진찰실에서 줄자 하나로 잴 수 있는 값이 발생기의 안드로겐 환경을 반영한다는 것은 흥미로운 일이다.

보조생식술과 부모 연령 — 일관되지 않다

보조생식술 이후 요도하열이 늘었다는 보고가 있어 왔다. 그러나 연구마다 결과가 갈린다. 앞서 인용한 에밀리아로마냐 자료에서는 보조생식술과도, 아버지 연령과도, 어머니 체질량지수와도 연관이 없었다. 같은 자료에서 어머니 연령 39세 초과, 다태 임신, 조산, 재태주수 대비 저체중은 유의한 연관을 보였다.

반대로 교과서는 다변량 분석에서 보조생식술이 독립적인 인자로 남는다고 적는다. 조산·저출생체중·다태 임신의 빈도가 높다는 점을 보정해도 연관이 남았다는 것이다.

해석이 까다로운 이유는 교란 때문이다. 보조생식술을 받는 부모는 연령이 높고, 다태 임신이 많고, 조산과 저출생체중의 빈도가 높다. 그리고 난임 자체가 부모의 생식 기능과 관련된 무엇인가를 반영할 수 있다 — TDS의 틀에서 보면 아버지의 정액 질 저하와 아들의 요도하열이 같은 상류를 공유할 수 있다. 시술이 원인인지, 시술을 받게 만든 조건이 원인인지를 가르는 것이 쉽지 않다.

유전 — 많이 찾았으나 설명되는 비율은 작다

단일 유전자 수준에서 WT1, SF1, BMP4, BMP7, FGF8, FGFR2, AR, HSD3B2, SRD5A2, ATF3, MAMLD1, MID1, BNC2 등의 변이가 보고되었고, 다형성 수준에서는 여기에 HSD17B3, ESR1, ESR2, DGKK, CYP1A1, GSTM1, GSTT1 등이 더해진다.

가족 집적성은 분명하다. 일란성·이란성을 포함한 쌍둥이에서 일치율이 9~27%이고, 환자가 1촌 친족(형제·아버지)에 같은 질환을 가질 확률이 9~15%다. 100만 명 이상을 추적한 덴마크 등록체계 연구에서는 모계와 부계 전달이 모두 확인되었고 3촌 친족에서도 위험이 상승했다.

그런데 유전자를 특정하려는 시도는 기대만큼 성과를 내지 못했다. 뚜렷한 염색체 이상이 확인되는 비율은 최대 30%에 그친다. 알려진 유전 원인이 있는 증후군 중 요도하열을 동반하는 것이 200가지에 가깝지만, 이들은 전체 증례의 일부일 뿐이다. 유전적 소인은 분명한데 단일 유전자로 환원되지 않는 상태 — 단일유전자형과 다인자형이 섞여 있는 것이 현재의 이해다.

요도하열의 원인으로 지목되어 온 네 가지의 근거 비교 표 — 태반기능부전(저출생체중·SGA·임신성 고혈압·전자간증이 반복적으로 연관), 유전(쌍둥이 일치율 9~27%, 염색체 이상 확인 최대 30%), 환경 내분비교란물질(교차비 1.34, GRADE 중등도), 보조생식술·부모 연령(결과가 갈림)

그래서 보호자에게 무엇을 말할 것인가

앞의 질문으로 돌아가자. 임신 중에 뭘 잘못한 것이 있느냐는 물음이다.

정직한 답은 대부분의 경우 원인을 특정할 수 없고, 보호자가 피할 수 있었던 것도 아니라는 것이다. 지금까지 가장 일관되게 연관이 확인된 것은 태반 기능과 관련된 조건들인데, 이는 임신 중의 선택이 아니라 임신의 조건에 가깝다. 환경호르몬은 연관이 있되 효과 크기가 작고, 보조생식술은 결과가 갈린다.

이 설명이 중요한 이유는 따로 있다. 원인을 모른다는 말은 보호자를 불안하게 하지만, 원인을 특정할 수 없다는 말은 보호자를 죄책감에서 풀어준다. 같은 사실을 어느 쪽으로 전하느냐가 다르다.

그리고 한 가지는 덧붙일 수 있다. 요도하열과 함께 고환이 만져지지 않는 경우에는 성발달장애의 감별이 필요하므로 출생 직후 별도의 검사가 권고된다. 원인을 묻는 말에 "모른다"로만 답하지 않으려면, 지금 확인해야 할 것이 무엇인지는 분명히 말해주어야 한다.

다음 편에서

4편에서 요도 형성의 두 단계를 보았다면, 다음 편은 그중 한 지점을 파고든다. 음경의 만곡은 왜 생기는가.

단서는 이미 나와 있다. 46명을 분석한 고전적 연구에서 만곡은 회음부·음낭형 7례 전부, 음경·관상구형 16례 중 15례, 귀두형 23례 중 11례에 있었다. 중증도를 따라 빈도가 달라지지만, 경미한 형태에서도 절반 가까이 존재한다. 그리고 기전은 중증도에 따라 다를 가능성이 제기되어 왔다 — 회음부형에서는 안드로겐 자극 부재로 요도판이 세포자멸(apoptosis)하면서 해면체 자체가 꺾이는 반면, 원위부에서는 해면체의 굽음이라기보다 요도 주위 조직의 성장 부족(deficient periurethral growth)이 만곡을 만든다는 것이다.

복측 조직의 발달 부전인가, 요도판과 그 아래 조직의 견인인가, 해면체 자체의 비대칭인가 — 저자마다 답이 다르고, 그 차이가 그대로 술식의 차이로 이어진다. 1편에서 만곡을 연재의 축으로 세운 이유의 뿌리를 6편에서 다룬다.

참고문헌

김상운 (Sang Woon Kim, MD)
소아비뇨의학과 전문의 · 캐나다 토론토 Visiting Scholar
본 내용은 학술적 참고 목적입니다. 술식 전환의 경위와 현재 술식에 대한 서술은 필자의 임상 경험에 기반한 것으로 체계적 비교 연구의 결과가 아니며, 진행 중인 설문 연구의 구체적 결과는 별도 보고 예정입니다. 개별 환자에 대한 진료 결정은 담당 임상의의 판단을 따라야 합니다.