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핵심 개념
신내역류 intrarenal reflux단순·복합 유두 simple/compound papilla숙주 염증 반응 host response호중구–대식세포 균형신반흔 renal scarringDMSA 평가 시점재발 열성 요로감염
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1편 — 왜 생기고, 왜 콩팥이 나빠지는가 · 2편 — 저절로 없어질까, 기다려도 될까

역류가 있는 아이에게 요로감염이 생기면 콩팥이 손상될 수 있다고 설명한다. 익숙한 문장이지만, 그 사이에는 여러 단계가 생략되어 있다. 방광에 있던 세균은 어떻게 신장 실질에 도달하며, 감염된 조직에서는 무슨 일이 일어나는가. 항생제로 감염을 치료했는데도 왜 일부 아이에게는 반흔이 남는가.

1편에서는 역류와 함께 나타나는 선천적 신장 이상과 감염 이후의 후천적 손상을 구분했고, 2편에서는 역류가 없어질 가능성과 기다리는 동안의 위험을 살펴보았다. 이번 글은 그 사이에 놓인 과정, 감염이 신장에 도달한 뒤 조직 손상과 반흔으로 이어지는 과정을 따라간다.

방광의 감염과 신장 실질의 감염 사이

요로감염이라는 진단명만으로 신장 손상을 설명할 수는 없다. 방광에 국한된 감염과 신장 실질을 침범한 신우신염은 손상의 위치가 다르다. 후천적 신반흔을 이해하려면 우선 세균이 신장에 도달해 염증을 일으키는 단계를 살펴보아야 한다.

VUR은 방광의 미생물이 상부요로로 올라가기 쉬운 수력학적 경로를 제공한다. 여기에 세균의 병원성(virulence), 즉 상피에 부착하고 증식하며 숙주 방어를 견디는 능력과 환자의 방어 기능이 함께 작용한다. 같은 역류가 있어도 감염의 발생과 경과가 달라지는 이유다.

그러나 역류의 존재, 신장 감염의 발생, 영구 반흔의 형성은 동일한 사건이 아니다. 역류가 없는 아이에게도 신우신염과 후천적 반흔이 생기며, 반대로 역류가 지속되어도 감염 없이 신장이 안정적으로 성장하는 아이가 있다. 1편에서 선천적 이형성과 후천적 반흔을 두 갈래로 나눈 것이 이 지점이고, 이 글은 그중 후천적 쪽의 내부를 들여다본다.

무균성 역류를 해석할 때에는 방광의 압력과 기능도 함께 보아야 한다. 후부요도판막이나 고압 방광에서는 감염력이 없어도 신장 기능 저하가 관찰될 수 있다. 이때에는 선천적 신장 형성 이상과 압력·폐색의 영향을 함께 평가해야 하며, 기능 저하를 모두 역류가 일으킨 후천적 손상으로 해석해서는 안 된다.

다만 고압의 영향을 전부 선천적 형성저하로 돌릴 수도 없다. Hodson 등의 출생 후 돼지 실험에서는 감염 없이도 높은 압력과 신내역류에 따라 국소적인 간질섬유화와 세뇨관 손상이 발생했다. 이는 정상 압력의 일차성 VUR과 고압·폐색이 동반된 상황을 구분해야 하는 근거다.

신유두의 모양이 신내역류를 바꾼다

역류를 통해 전달되는 압력이 신장 조직에 직접 영향을 준다는 설명은 과거 water hammer effect로 제시되었다. 이는 압력에 의한 직접적인 영향을 설명하는 가설이며, 감염된 소변이 신장 안으로 들어가는 경로인 신내역류(intrarenal reflux, IRR)와는 구분해야 한다.

방광에서 요관을 거쳐 신우·신배로 소변이 올라가는 것이 VUR이라면, 신배의 소변이 신유두의 집합관 안으로 거슬러 들어가는 현상이 신내역류다. 이 두 번째 경계에서는 신유두의 형태가 중요해진다.

Ransley와 Risdon은 돼지의 신유두를 조사하면서 유두의 모양에 따라 신내역류가 달라진다는 것을 보였다. 볼록한 단순 유두에서는 집합관이 유두 표면에 비스듬한 틈새 모양으로 열린다. 신배의 압력이 올라가면 이 개구부가 닫히기 쉬워 역방향 흐름을 억제한다. 반면 편평하거나 오목한 복합 유두에서는 관이 표면에 비교적 직각으로 넓게 열려 있어, 압력이 올라가도 개구부가 충분히 닫히지 않고 소변이 관 안으로 들어가기 쉽다.

1편에서 본 Ransley와 Risdon의 또 다른 실험 — 역류를 만들어도 소변이 감염된 경우에만 신병증이 생겼다는 — 과 같은 연구진의 작업이다. 한쪽은 감염이 필요조건임을 보였고, 다른 한쪽은 같은 감염에서도 어디가 뚫리는지를 보였다.

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신유두의 모양에 따라 신내역류가 달라지는 것을 두 패널로 비교한 도식. 왼쪽 A는 볼록한 단순 유두로, 집합관이 표면에 비스듬한 틈새 모양으로 열려 있어 신배 압력이 가해지면 개구부가 맞닿아 닫히고 역방향 진입이 제한된다. 오른쪽 B는 편평하거나 오목한 복합 유두로, 관이 표면에 넓고 곧게 열려 있어 같은 압력에서도 닫히지 않고 소변이 집합관 안으로 거슬러 들어간다
같은 신배 압력에서도 개구부의 방향과 형태에 따라 역방향 흐름에 대한 저항이 달라진다. 좌측은 볼록한 단순 유두, 우측은 편평하거나 오목한 복합 유두를 표현한 개념도다. 해부학적 비율과 관의 경로는 도식적이며, 감염에 의한 모든 병변이 이 경로로 설명되는 것은 아니다.

복합 유두는 콩팥의 위아래 끝, 즉 상극과 하극 쪽에 상대적으로 많다. 신내역류와 반흔이 이 부위에서 흔히 관찰되는 것은 이러한 해부학으로 설명할 수 있다. 같은 신우 안에 감염된 소변이 있어도 모든 부위가 동일하게 노출되거나 손상되는 것은 아닌 셈이다.

사람에서 이 경로를 영상으로 확인한 자료도 있다. 필자 등이 배뇨성 방광요도조영술에서 신내역류가 관찰된 소아 50명(59개 renal unit)을 분석했을 때, 신내역류가 보인 부위와 DMSA 신스캔의 광자 결손 부위가 76.3%에서 일치했고, 그 결손의 65.2%가 이후 반흔으로 남았다. 신내역류가 조영제가 들어간 자리를 표시해 주고, 그 자리가 실제로 손상되는 자리와 상당 부분 겹친다는 뜻이다. 다만 신내역류가 있는 환자만 모은 후향적 자료여서, 신내역류가 없는 경우와 견준 위험이 아니라 신내역류가 보인 부위에서 무슨 일이 일어났는지를 기술한 것으로 읽어야 한다.

신내역류는 감염된 소변이 신장 실질로 진입하는 중요한 경로이지만, 모든 감염에 의한 신장 손상을 설명할 수는 없다. 실제 손상의 정도에는 세균의 특성, 숙주 반응과 미세순환, 동반된 기능 이상이 함께 관여한다.

세균을 제거하는 반응과 조직을 손상시키는 반응

신장 상피는 병원체를 감지하고 주변의 방어 반응을 조직하는 역할을 한다. 대표적으로 TLR4는 그람음성균의 lipopolysaccharide를 인식하며, 상피에서 분비되는 cytokine과 chemokine은 염증세포의 이동을 유도한다. IL-8과 그 수용체인 CXCR1·CXCR2, 보체계, 호중구와 대식세포가 이 과정에 관여한다.

이 반응의 첫 번째 목적은 세균 제거다. 세균을 포식하고 증식을 억제하며 감염의 확산을 막아야 조직도 회복될 수 있다. 따라서 염증세포가 많이 보인다는 이유만으로 그 반응 전체를 해로운 것으로 해석해서는 안 된다.

문제는 감염과 염증이 충분히 통제되지 못하거나, 손상된 조직에서 반응이 적절히 종료되지 못할 때다. 세균에 의한 상피 손상에 염증성 부종, 모세혈관 울혈과 국소 혈류 장애, 산화 스트레스와 염증 매개물질이 더해지면서 세뇨관과 간질의 손상이 증폭될 수 있다. 심한 부위에서는 미세농양과 조직 파괴가 나타나고, 이후의 회복 과정이 정상 구조의 복원보다 섬유화 쪽으로 기울 수 있다.

균형이 왜 중요한지는 호중구를 제거한 실험이 잘 보여준다. Ruiz-Rosado 등은 이를 호중구–대식세포 불균형이라는 틀로 정리했다. 호중구는 세균이 위로 올라가는 것을 막는 데 핵심적이었고, 실험적으로 호중구를 없애자 단핵구가 보상적으로 늘면서 대식세포 중심의 염증이 과도해졌다. 그 결과 반흔이 심해지고 혈청 크레아티닌·BUN·칼륨이 올라갔다. 세균을 충분히 제거하는 일과 염증을 제때 끝내는 일이 모두 필요하다는 뜻이다.

이러한 기전이 곧 일반적인 항염치료의 효과를 뜻하지는 않는다. Rius-Gordillo 등의 소아 무작위시험에서 dexamethasone 추가 투여는 반흔 발생을 줄이지 못했다 — 추적을 완료한 91명에서 22% 대 21%(p=0.907)였다. 다만 저자들 스스로 목표 표본수와 예상 반흔 발생률에 도달하지 못했다는 한계를 밝히고 있어, 이 결과를 "스테로이드는 효과가 없다"로 확정해 읽기보다 "현재로서는 권고할 근거가 없다"로 읽는 편이 정확하다.

현재 진료의 중심은 적절한 항균치료로 감염을 조기에 통제하고, 폐색과 방광 기능 이상처럼 손상을 지속시킬 수 있는 조건을 함께 교정하는 데 있다.

감염이 끝난 뒤에도 반흔이 남는 이유

세균이 제거되었다는 사실과 손상된 조직이 원래 구조를 회복했다는 사실은 구분해야 한다. 가역적인 염증과 기능 저하는 회복될 수 있지만, 조직 파괴가 심했던 부위에서는 세뇨관이 소실되고 간질에 콜라겐이 축적되며 정상 구조가 섬유성 조직으로 대체될 수 있다. 반흔은 이러한 손상과 회복 과정이 남긴 결과다.

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급성 신우신염에서 회복 또는 반흔으로 갈라지는 조직 변화를 세 패널로 보여주는 도식. A는 급성 신우신염으로, 세뇨관 상피 손상과 부종, 염증세포 침윤이 있는 세뇨관간질 염증 상태다. 감염이 통제된 뒤 B 회복에서는 세뇨관 구조가 복원되고 염증이 소실되며, C 신반흔에서는 세뇨관이 위축·소실되고 간질에 교원질이 축적된다
세균이 제거되는 시점과 조직이 구조를 되찾는 시점은 다르다. 감염이 통제된 뒤의 회복 과정이 정상 구조의 복원으로 갈지 섬유화로 갈지가 갈린다. 개념도이며, 같은 콩팥 안에서도 부위에 따라 회복과 반흔이 함께 있을 수 있다.

Olson 등의 생쥐 연구가 이 과정을 직접 보여준다. 세프트리악손 5일 투여로 방광과 신장의 감염은 해소되었지만, 치료 종료 시점에 일부에서 농양이 조직학적으로 남아 있었고, 한 달 뒤 비슷한 비율에서 섬유화와 염증세포 침윤을 동반한 반흔이 확인되었다. 미생물학적 치료 이후에도 조직의 재형성과 반흔 성숙이 이어질 수 있다는 뜻이다. 따라서 나중에 영상에서 반흔을 확인했다는 사실만으로 그 시점까지 감염이 지속되었다거나 항생제 치료가 실패했다고 해석할 수는 없다.

같은 연구에서 눈여겨볼 대목이 하나 더 있다. 항생제 치료를 받은 개체에서는 거의 모두 신기능이 보존되었다. 반흔이 남았다는 사실과 기능이 떨어졌다는 사실이 자동으로 같이 가지 않는다는 뜻이다. 다만 생쥐 실험이므로 사람의 경과에 그대로 옮기기는 어렵다.

반흔이 기능적으로 중요한 이유는 기능하는 신장 조직의 양과 구조가 줄어들기 때문이다. 손상의 범위와 양측성 여부, 반대쪽 신장의 기능, 동반된 선천적 형성 이상에 따라 결과는 달라진다. 국소 반흔이 있다고 모든 아이의 전체 신기능이 떨어지는 것은 아니지만, 광범위한 실질 감소는 장기적으로 고혈압·단백뇨·과여과와 연결될 수 있다.

선천적으로 기능하는 조직이 적은 콩팥에 후천적 손상이 더해지는 상황도 고려해야 한다. 같은 크기의 반흔이라도 그 아이가 원래 가지고 있던 기능의 여유에 따라 의미가 달라질 수 있다.

감염 후 언제 남은 신장 상태를 평가할 것인가

급성 신우신염에서는 부종과 염증, 세뇨관 기능 저하 때문에 DMSA 섭취가 감소할 수 있다. 이러한 결손은 수개월에 걸쳐 회복될 수 있으므로, 급성기의 결손 범위를 곧바로 영구적인 조직 소실의 범위로 읽어서는 안 된다.

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급성 감염기의 피질 섭취 감소가 시간이 지나 두 갈래로 나뉘는 것을 보여주는 도식. 왼쪽은 급성 감염기의 섭취 결손이고, 수개월 뒤 검사가 필요한 경우 오른쪽 위처럼 결손이 회복되고 윤곽이 보존되거나, 오른쪽 아래처럼 결손이 남으면서 국소 피질 위축이나 윤곽 함몰을 동반할 수 있다
급성기의 섭취 감소는 회복될 수 있고, 남는 결손은 임상·영상 맥락과 함께 읽어야 한다. 실제 검사 영상이 아니라 섭취 양상을 표현한 개념도이며, 이전 영상이 없으면 기존 병변을 배제할 수 없다.
관찰된 소견해석할 때 고려할 점
급성 감염기의 섭취 감소염증에 따른 가역적 변화일 수 있다
충분한 시간이 지난 뒤에도 남는 결손과 피질 위축반흔 가능성이 높아지지만, 기존 병변 여부를 함께 보아야 한다
감염 전부터 작고 섭취가 낮았던 신장선천적 형성저하·이형성 등 발달 이상을 고려해야 한다

평가 시점은 검사의 목적에 따라 정한다. NICE는 급성 감염 후 4–6개월의 DMSA를 권고하며, 적응증은 비전형적 요로감염과 재발성 요로감염이다 — 48시간 안에 치료에 잘 반응한 감염은 여기에 해당하지 않는다. 기다리는 동안 새 요로감염이 생기면 검사 시점을 앞당기는 것을 고려하라고 덧붙인다. EAU/ESPU 지침도 지속되는 반흔을 확인하기 위해 열성 요로감염 후 최소 6개월이 지난 뒤의 DMSA를 고려하라고 하되, 권고 강도는 약함(weak)으로 두고 있다. SNMMI와 EANM의 소아 피질 신티그래피 절차지침은 기준점을 조금 다르게 잡아 가장 최근 요로감염으로부터 최소 6개월을 제시한다 — 감염이 반복된 아이에서는 첫 감염이 아니라 마지막 감염이 기준이 된다는 뜻이다. 같은 지침은 급성기의 신실질 침범 자체를 확인하려면 감염 중이거나 그로부터 2주 이내에 찍어야 한다고 구분해 적는다. 즉 DMSA에는 서로 목적이 다른 두 시점이 있다. EAU는 여기에 더해 방사선 노출을 줄이기 위해 첫 열성 요로감염 이후에는 DMSA를 피하는 경향이 늘고 있다는 점도 기술한다. 요컨대 4–6개월이나 6개월이라는 숫자는 "반흔을 보려면 급성 변화가 가라앉기를 기다려야 한다"는 원칙의 표현이지, 모든 감염에 DMSA를 찍으라는 뜻이 아니다.

따라서 급성 변화가 회복된 뒤에도 남는 실질 결손과 분담신기능은 대체로 감염 후 수개월 이상 지난 시점에서 평가한다고 설명할 수 있다. 이는 그때 평생의 신장 상태가 확정된다는 뜻은 아니다. 이후의 신장 성장과 감염 재발, 혈압·단백뇨·전체 신기능은 별도로 추적해야 한다.

감염 이전에 정상이었던 부위에 지속되는 새로운 결손이 나타난다면 후천적 손상으로 해석할 근거가 강해진다. 그러나 이전 영상이 없다면, 추적 검사에서 결손을 발견했다는 사실만으로 이번 감염 때문에 생겼다고 확정할 수는 없다. 영상의 시점과 이전 검사, 신장 크기와 성장, 감염 병력을 함께 읽어야 한다.

한 번 더 감염되었을 때 달라지는 위험

재발을 중요하게 보는 이유는 분명하다. 열성 요로감염을 두 번 겪은 아이들에서는 한 번만 앓은 아이들보다 콩팥에 새 반흔이 남는 경우가 훨씬 많았다.

Shaikh 등이 초기 신장 이상이 없던 소아 345명의 자료를 분석했을 때, 반흔이 확인된 비율은 열성 요로감염 1회군에서 2.8%, 2회군에서 25.7%, 3회 이상군에서 28.6%였다. 2회의 교차비는 1회 대비 11.8배였다. 이 수치를 모든 역류 환자의 고정된 위험으로 적용할 수는 없고 재발군의 표본도 작지만, 두 번째 열성 감염을 첫 번째와 같은 무게로 볼 수는 없다는 점을 보여준다.

첫 감염 후 반흔이 확인되었다는 이유로 이후의 손상 위험이 이미 결정되었다고 볼 수는 없지만, 그렇다고 다음 감염을 예방하고 빠르게 확인하려는 노력이 덜 중요해지는 것도 아니다.

치료 시점도 중요하다. Shaikh 등의 별도 분석(482명)에서 발열 시작부터 항생제 투여까지의 시간 중앙값은 새 반흔이 생긴 군에서 72시간, 생기지 않은 군에서 48시간이었다(p=0.003). 다만 특정 시간까지는 안전하다거나 그 시간을 넘으면 반드시 반흔이 생긴다는 경계를 제시한 연구는 아니다. 임상적으로 중요한 것은 신우신염이 의심될 때 검사와 적절한 치료를 불필요하게 늦추지 않는 것이다.

같은 분석에서 방광장관기능이상의 교차비는 6.44로, 새 반흔과 독립적으로 연관된 가장 큰 변수 중 하나였다. 역류 진료에서 감염의 재발을 줄이는 일과 함께 방광의 저장·배뇨 기능, 잔뇨와 긴 배뇨 간격, 변비를 살펴야 하는 이유가 여기에 있다. 이러한 요인들은 세균이 증식하는 환경과 상부요로가 노출되는 조건을 바꾼다. 예방항생제와 수술을 어떻게 선택할지는 그 위험을 낮추기 위한 별도의 판단이며, 감염 감소와 반흔 감소, 장기 신기능 보존이 항상 같은 결과지표는 아니라는 점도 기억해야 한다.

추적에서 확인할 것은 새로운 신우신염이 있었는지, 신장이 성장하고 있는지, 급성기의 영상 변화가 회복되었는지, 혈압과 단백뇨 및 기능에 변화가 있는지다. 감염을 치료하는 순간부터 급성 변화가 가라앉은 뒤의 신장을 다시 평가하는 과정까지가 신장 손상을 줄이기 위한 진료에 포함된다.

참고문헌

김상운 (Sang Woon Kim, MD)
소아비뇨의학과 전문의 · 캐나다 토론토 Visiting Scholar
본 내용은 학술적 참고 목적입니다. 술식 전환의 경위와 현재 술식에 대한 서술은 필자의 임상 경험에 기반한 것으로 체계적 비교 연구의 결과가 아니며, 진행 중인 설문 연구의 구체적 결과는 별도 보고 예정입니다. 개별 환자에 대한 진료 결정은 담당 임상의의 판단을 따라야 합니다.